抑肽酶(Trasylol,别名:抑胰肽酶、屈来密多) 能抑制胰蛋白酶及糜蛋白酶,阻止胰脏中其他活性蛋白酶原的激活及胰蛋白酶原的自身激活。临床用于预防和治疗急性胰腺炎、纤维蛋白溶解引起的出血及弥漫性血管内凝血。还可用于抗休克治疗。在腹腔手术后,直接注入腹腔可预防肠粘连。注意胰蛋白酶抑制剂并不等于抑肽酶,两者并非同义词。胰蛋白酶抑制剂的正确定义是:胰蛋白酶抑制剂(TI)是一种能够抑制胰蛋白酶活性的多肽或蛋白。抑肽酶只是胰蛋白酶抑制剂的一种。

1简介

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蛋白酶抑制剂是能够与酶结合而降低酶作用底物分解速率的物质。具有蛋白质性质蛋白酶抑制剂广泛存在,现已从大豆中分离出了两种具有蛋白质性质的蛋白酶抑制剂:库尼兹(Kunitz)胰蛋白酶抑制剂和鲍曼一贝尔克(BB)抑制剂。前者分子质量为20~25ku,主要对胰蛋白酶起专一作用,后者分子质量为8ku,能够在独寺的反府位晋抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。

2副作用

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1 注速过快,偶有恶心、荨麻疹、发热、瘙痒及血管痛等。

2 多次注射可能产生静脉炎及脉搏加快、青色症、多汗、呼吸困难等。

3 少数过敏体质病人用药后发生变态反应,应停药。

通用名称:抑肽酶

英文名称:Aprotinin

中文别名:屈来赛多、抑胰肽酶

英文别名:Antagosan、Antikrein、Apotinin、Iniprol、Tissucol、Trypsin Inhibitor、Zymofren

3药理

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抑肽酶通过按一定化学比例形成的可逆的酶-抑制剂复合物从而抑制人体的胰蛋白酶、纤溶酶、血浆及组织中血管舒缓素。丝氨酸活性的蛋白酶在血管舒缓素-激肽原-激肽系统、补体系统、凝血系统中起着主要作用,而在这些系统中,纤溶酶及血浆血管舒缓素都起关键作用。

抑肽酶通过酶上的丝氨酸活性部分,形成抑肽酶-蛋白酶复合物而达到抑制作用。然而与不同的蛋白酶结合,显示出不同的离解常数。与胰蛋白酶的结合最牢固(Ki=0.06nmoN),这个常数是目前所报导的蛋白质间作用中最低的之一(Laydunski et al.1974).与人体纤溶酶的结合不很牢固。因为酶-抑制物复合体的K值较大(Ki=1 nmoN),因此可能是可逆的(Wimann,1980),与人血浆血管舒缓素结合的复合物相当不牢固(ki=30nmol/l),但仍在抑肽酶的治疗范围内(Nakahara,1983)。

抑肽酶不仅与游离的酶分子结合,而且可以与已和第三组份结合的酶结合(如果该酶的活性中心还有结合能力)。因此,抑肽酶抑制游离的纤溶酶,也可抑制用链激酶进行溶栓治疗时形成的中间体-纤维蛋白溶酶链激酶复合物(Wimann,1980)。

抑肽酶的抗纤溶作用基于对蛋白水解激活的纤溶酶的抑制,不同于合成的抗纤溶剂,由于对过分激活的纤溶酶的直接抑制作用,抑肽酶不但能保护直接的底物(纤维蛋白)不被纤溶酶降解,并保护着血浆中的纤维蛋白原、Ⅴ、Ⅷ因子及血清中的α2-球蛋白。

在内毒素引起的休克及低血容量休克的实验中,Trasylol能明显地抑制激肽原的激活。(MAssion et a1.1972).

Trasylol能够预防或延迟肺间质水肿(休克肺)的发展。其抑制作用具有剂量及时间的依赖性(Lorthioir et a1.1973)。

在休克时,缺血的胰腺可产生一种高度毒性的肽物质,即心肌抑制因子(MDF)。这种因子与休克的死亡有很大的关系。在出血性、败血症性及心源性休克以及烧伤休克的鼠、狗、猴及人的血浆中可测到MDF。MDF在所有出血的情况下,可引起心肌收缩力的下降,同时,它引起内脏阻力血管的收缩造成局部缺血,导致更多MDF的产生。而且,由于引起网状内皮系统的毒性损害,延迟了其在血循环中的清除。Trasylol可以极大地阻止 MDF的产生(Lefer1984)。

药动学

Trasylol静脉注射后原形抑肽酶迅速分布于整个细胞外相,从而也使血药浓度迅速降低(半衰期约 23min)。

药物分布一旦达到平衡,注射后1~4小时血药浓度下降的半衰期约 150min。主要分布容积(中心室)约相当于体液的 30%~50%。

抑肽酶以 25万 KIU/h的剂量 24小时输注后病人达到恒定的血浆浓度 40~50 KIU/ml。此浓度相当于约1μmol/l,并等于血浆中正常的α2-抗纤维蛋白溶酶浓度。

抑肽酶在肾脏蓄积,也较小程度上在软骨组织中蓄积。在肾脏的富集是由于抑肽酶结合于近曲小管上皮细胞的刷状缘,抑肽酶也富集于吞噬溶酶体。由于碱性的抑肽酶对酸性的蛋白多糖的亲合力导致了在软骨组织中蓄积(Kaller,1968)。

抑肽酶富集于吞噬溶酶体是依赖于肾小管上皮细胞的主动转运机制,因此也依赖于完整细胞的功能。

肺、脾和胰腺中的浓度与血清的浓度相近。脑、肌肉、胃和肠的浓度最低。

Trasylol实际上不进入脑脊液(CSF)。在狗、豚鼠、健康志愿者或神经系统有、无感染的病人的脑脊液中均未检验出 Trasylol。

仅有非常有限的 Trasylol透过胎盘屏障。分娩前静脉注射后,新生儿血液浓度为母血浓度的1/10,其它研究者没有在已输注 Trasylol的母体中胎儿血中发现抑肽酶。胎盘对 Trasylol可能不是绝对不透过的,但是其透过显然是非常缓慢的过程。

适应症

能抑制胰蛋白酶及糜蛋白酶,阻止胰脏中其他活性蛋白酶原的激活及胰蛋白酶原的自身激活,故可用于各型胰腺炎的治疗与预防;能抑制纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原的激活因子,阻止纤维蛋白溶酶原的活化,用于治疗和预防各种纤维蛋白溶解所引起的急性出血;能抑制血管舒张素,从而抑制其舒张血管、增加毛细血管通透性、降低血压的作用,用于各种严重休克状态.此外,该品在腹腔手术后直接注人腹腔,能预防肠粘连.

用法用量

1、 缓慢静脉推注(不超过2ml/分),头2天每日注射8-12万单位,首剂宜大些.维持量用静滴,一日2-4万单位,分4次用。

2、纤维蛋白溶解引起的急性出血:立即静注8-12万单位,以后每2小时1万单位. 

3、预防剂量:术前1日开始,每日注射2万单位,共3天. 治疗肠瘘及连续渗血可局部使用.

4、预防术后肠粘连:手术切口闭合前,腹腔内直接注入2-4万单位,勿与伤口接触。

[用法及用量]为防止过敏或假性过敏的危险,应先给1ml(1万 KIU)至少10min后,如无反应,再给余下的剂量。Trasylol给药时必须使病人仰卧,而且必须缓慢静脉注射或短时滴注(最大 5ml/min)。

纤维蛋白溶解亢进性出血:

开始剂量 50万 KIU(相当于 70mg抑肽酶),缓慢静脉注射或短时滴注(最大 5ml/min),接着每 4小时 20万 KIU(相当于 28mg抑肽酶)。

产科出血:开始 100万KIU(极当于 140mg抑肽酶),接着每小时 20万 KIU(相当于 28mg抑肽酶)至出血停止。

儿童:剂量按体重计算,通常 2万(相当于 2.8mg抑肽酶)KIU/kg·d。

体外循环的心血管外科:在诱导麻醉后和胸骨切开前缓慢静脉注射或短时输注(20~30分钟内)负荷量 200万 KIU(相当于280mg抑肽酶),再向心肺机泵中加200万 KIU(相当于280mg抑肽酶),继开始的负荷剂量后,接着连续每小时静脉输注 50万KIU(相当于 70mg抑肽酶)至手术结束止。

小儿的心脏外科:体表面积大于 1.16平方米的患儿,按上述成人剂量给药,体表面小于1.16平方米者,按240mg/平方米体表面积分别给予静脉及预充液中,静脉维持量按 56g/平方米·h静脉滴入。

临床经验表明一般肾功能减退病人不需特殊的剂量调整。

[制剂与规格]

每瓶 50ml等张溶液含50万KIU,5瓶盒装。

每安瓿 10ml等张溶液含20万KIU,5安瓿装。

每安瓿 5ml等张溶液含10万KIU,5或25安瓿装。

[贮藏]在20℃条件下,安瓿和瓶装Trasylol有效期为4年。

4禁用慎用

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对抑肽酶过敏者禁忌使用该品。

动物试验显示该品虽无任何致畸和胚胎毒性作用,然而根据一般的原则,妊娠头三个月不应使用。

5给药说明

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使用该品可能发生过敏和类过敏反应(< 0.5%)。症状范围自皮疹、瘙痒、呼吸困难、恶心、心动过速到循环衰竭的过敏性休克,可导致个别病例死亡。

输注时出现高敏反应,应立即停止给药,进行急救处理,(如应用肾上腺素、肾上腺皮质激素和扩容治疗)。

用于过去曾接受抑肽酶治疗的病人因可能出现过敏反应,应至少在给主剂量前10分钟给予初剂量1mg进行观察,无反应时再给其余剂量。此外,还应在给主剂量前立即静脉给予H1-拮抗剂(抗组织胺剂)和H2-拮抗剂(如甲氰米胍)。

已知对某些药物过敏及过敏体质的病人应在严密观察下非常小心地用抑肽酶治疗,因可发生假性过敏反应,对这些病人也应提前静脉给予Hl-和H2-拮抗剂。

体外循环应用注意:

Trasylol加到肝素化血中可延长全血的凝血时间。高剂量Trasylol治疗时延长激活全凝血时间(ACT),接受上述剂量。

应用于体外循环的病人,ACT应保持在750秒以上,或者用肝素—精氨酸分析调整控制肝素水平。

应根据病人固定的体重剂量方案和心肺分流的时间给肝素可确保有足够的循环肝素。

确定中和肝素需用的精氨酸剂量应按给予肝素的总量,而不是根据 Hemochron法测得的ACT。

Trasylol对血栓溶解剂(如链激酶、t-PA、尿激酶)有剂量依赖的抑制作用。

Trasylol加到肝素化血中延长全血的凝血时间。

该品禁止与其它药物配伍。必须避免在已混合的输液中给予。该品尤其避免与β-内酰胺类抗生素合用。

该品与含有其它成分的水溶液混合的数据:

羟乙基淀粉:在24小时内未显示出 Trasylol活性的丧失。

葡萄糖液:在24小时内未显示出 Trasylol活性的丧失。

营养液:考虑到营养液的不同组成,Trasylor应与营养液分别输注,尤其营养液中含有氨基酸或脂肪乳剂。

注意:如安瓿和药瓶内容物混浊,禁止使用。安瓿和药瓶开启后立即使用。

6不良反应

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少数病人可出现过敏反应,应立即停药.输注过快有时出现恶心,呕吐,发热,搔痒,寻麻疹等。支气管痉挛、胃肠道不适、皮疹、心动过速等均属过敏反应。

较少见的不良反应有:治疗胰腺炎时可出现凝血机制障碍、过敏性休克等。

使用该品可能发生过敏和类过敏反应(< 0.5%)。症状范围自皮疹、瘙痒、呼吸困难、恶心、心动过速到循环衰竭的过敏性休克,可导致个别病例死亡。

心脏外科病人高剂量 Trasylol治疗期间,血清肌酐可一过性增高。

输注抑肽酶后可能出现血栓性静脉炎。

7相互作用

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该品禁止与皮质激素、肝素、含氮氨基酸的营养液及四环素等药物配伍用。

8市场情况

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2007年12月17日,根据国家药品不良反应检测中心报告的监测数据,使用抑肽酶注射剂可引起过敏、休克、心悸、胸闷、呼吸困难、发热、呕吐等。为保障公众用药安全,国家食品药品监督管理局组织专家对该品种进行了综合评价,认为:国内外检测和研究资料表明,对于部分患者使用该药的风险大于利益。依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》,决定暂停抑肽酶注射剂在我国的销售和使用。

参考资料

[添加]
[1].国家食品药品监督管理局发出通知 暂停销售和使用抑肽酶注射剂

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