癌症疫苗,是通过利用肿瘤细胞相关抗原,来唤醒人体针对癌症的免疫系统。美国食品及药品管理局(FDA)一个顾问委员会全票通过了允许默沙东公司(Merck)宫颈癌疫苗上市的建议,这意味着人类抗癌战争即将进入一个划时代的新阶段。除了HPV外,还有不少疫苗进入临床,有的虽然鉴于各国巨额的临床试验费用没有获得类似FDA的批准,但依靠患者的口碑相传已经存在市场上长达数年,例如日本的莲见疫苗(Hasumi Vaccine)。

1概述

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现在最流行的癌症疫苗方案都需要先发现和确认肿瘤细胞相关抗原。这些抗原,有数百种之多。正在进行中的临床试验中,差不多一半要涉及到一种或多种抗原。可惜,这些抗原只能激发起微弱的免疫系统反应。如果要产生大量针对肿瘤细胞相关抗原的T细胞,不仅仅需要合适的抗原,还需要多种刺激信号的配合;没有这些信号,就会发生T细胞的失活和外周耐受的现象。于是,新的抗原试验,都采用了各种免疫刺激分子,以加大免疫系统的反馈。

2HPV疫苗

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HPV病毒(人乳头瘤病毒的英文缩写)是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属,是球形DNA病毒,能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖.目前已分离出130多种,该病毒只侵犯人类,性传播是其感染的主要渠道,在18至24岁且未经性生活的女性群体中,“感染该病毒的可能性很低。”美亚预约网免费预约香港HPV疫苗接种。

全球首支HPV疫苗已2006年在美国上市,7年间,100多个国家应用HPV疫苗,大幅降低HPV患病率和癌前病变发生率。目前,HPV疫苗在中国的上市审批也已进入三期临床试验阶段,预计至少还需3-5年来收集足够数据,控制HPV感染的方法主要还是及早发现与治疗。

3细胞介导

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通过细胞介导引入抗原是一种很好的方法。它利用的是抗原呈递细胞,主要是树突细胞。目的抗原先导入这些细胞,然后把含有抗原的树突细胞导入癌症病人体内。随着更多更好的抗原呈递细胞被科学家发现,而且通过细胞因子(如GM-CSF)来激活这些细胞,优化抗体表达的机理也越来越清楚。借助细胞介导,美国Dendreon公司的前列腺癌疫苗provenges有望成为第一个获得FDA(美国食品和药物管理局)许可的癌症疫苗。他们在2008年10月公布的Ⅲ期临床数据中称,该疫苗可降低20%的死亡风险。

也就是在之前,又发现了一个新的问题—在肿瘤微环境中存在着活跃的免疫抑制。肿瘤细胞一直以来都被怀疑会通过不表达表面抗原等方式来逃避免疫检测。事实上,“逃避”并不是肿瘤细胞所拥有的全部能力,它还能刺激调节T细胞或者“雇佣”来自骨髓的抑制性细胞,诱导产生免疫抑制。于是,事情变得更加麻烦,不得不想办法去中和这种免疫抑制,让疫苗真正的发挥作用。

4病毒抗原

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预防性疫苗

有些肿瘤会表达病毒抗原,比如宫颈癌和某些黑色素瘤,免疫疗法可以采用经典的,类似对付天花、骨髓灰质炎(小儿麻痹症)一样的预防性疫苗。在这种情况下,癌细胞会过度表达一种特定的内源性表面抗体,从而引发被动免疫,在一定程度上控制肿瘤。主动免疫,走的是另外一条道路。肿瘤组织上的抗原,可能是专一性的,也可能是非专一性的。免疫系统受到一个或者多个这样的抗原刺激,会产生响应,这就是主动免疫。通过两种方式可以实现积极免疫——多肽/蛋白质疫苗和细胞疫苗。多肽/蛋白质疫苗又能分为两种:第一种利用在某种或者某类肿瘤中普遍存在的多肽/蛋白质抗体,这些蛋白质可以直接注射或者通过一些微生物媒介导入病灶引发免疫反应;第二种是从病人体内分离出抗原,然后将改装后可以促发免疫系统的抗原重新导回病人体内。

细胞疫苗

细胞疫苗分为外源性和内源性。外源性细胞疫苗,又叫“成品”疫苗,来自采集到的肿瘤样品,它们往往含有可能的肿瘤抗原;内源性细胞疫苗,来自病人自身的肿瘤组织,经过体外改装后导回病人体内。和细胞疫苗相比,多肽/蛋白质疫苗和已有的为传染性疾病设计的疫苗更加类似。这一点是一个很大的优势,这类疫苗体系已经在临床上运用数十年。癌症疫苗在所有商业研发的抗癌药物中只占很小的比例,大概只有20%。在现代的癌症疫苗开始研发的20多年间,没有一个得到FDA的认可,在全世界范围内,也只有5个疫苗得到了俄罗斯、加拿大、欧洲、韩国和巴西的批准。迄今,已有超过7000人参加癌症免疫疗法的试验,但是所有的试验药剂,即使在早期试验中表现喜人,但都止步在Ⅲ期临床试验。

5研发

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使用的抗原大多是相关性抗原,它们在肿瘤组织上强烈表达的在正常组织上也有表达,免疫系统对这些抗原已经“习以为常”。运气好的,可以找到一两个突变的肿瘤特异性抗原,但是这些抗原常常只对小于5%的某类肿瘤有效,而且效果难定,这让癌症科研人员十分苦恼。不仅如此,每种癌都有自己的特性,这也给研究人员带来很大的麻烦。理论上,所有的癌症都是可以进行免疫治疗的,但是,只有少数几种如黑色素瘤受到了科学家的关注,它是最早被发现有特异性抗原的。后来发现这种抗原并不是特异性的,使用多肽/蛋白质疫苗的试验都失败了。

晚期癌症患者是疫苗研发商业公司比较喜欢的试验对象,他们可以很快得到疗效数据。但是,数十年的癌症疫苗临床数据告诉我们,免疫疗法的效果,大多体现在早期癌症患者,或者低度恶性癌症患者,通过手术或者化疗已经有效地把病灶减低到显微水平上。有大概超过50%的癌症患者,病情可以减轻到微小残留病,这或许是癌症疫苗最能发挥作用的阶段。但是评估癌症疫苗对最小残留肿瘤的效果却是另一个难题。

科学家给病人带来一次又一次的希望,也给药品的试验设计和监管人员带来了一场又一场的噩梦。如何检测和评估他们的疗效,让他们绞尽脑汁。一个抗原,可能是特异性的,也可能只是强相关性的;特异性抗原,可能是普遍专一性的,也可能只是某个病人特有的。更复杂的,已有的30多种积极癌症免疫疫苗分别采用了不同的生产方法,不同的检测方法。试验设计更是错综复杂,各自的病人对象有早期也有晚期,试验的设计终止时间也有前有后,根据不同的诊断又有不同的采样时间,结果自然很难评估。

6治疗方案

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癌症治疗疫苗进入Ⅲ期临床实验

Oleg Loran医生的日常工作就是对肾癌病人进行治疗。但是,在为这些癌症病人选择治疗方案上,他并没有太多的办法。如果肾癌被早期发现,那么病人存活5年时间的几率达到60%。但是,三分之一以上的病人在被确诊时已经到了癌症晚期,病人5年存活的几率锐减至11%。 因此,当一个用来治疗肾癌的革新产品获得批准时,Loran医生如释重负。Oncophage是个癌症疫苗,防止癌症复发的时间或可长达两年,由美国创业企业Antigenics开发。但是美国人恐怕没有这么幸运。Loran在莫斯科行医,而俄罗斯是世界上惟一一个批准Oncophage上市的国家。有关Oncophage的试验数据还没能让美国食品药品监督管理局(FDA)信服。为此,Antigenics公司必须实施另外一项临床试验,这项试验将花费8~10年的时间和5亿美元的费用,而这远远超出了Antigenics公司所能。这个例子也从另一个侧面反映抗癌药开发所面临的困境。

抗癌新药

自2005年以来,FDA批准了18个抗癌新药,其中许多新药属于突破性产品。但是,在制药公司正在研发的抗癌药物中,有数百种将永远进不了市场,因为企业开发者无法(或者不愿意)投入必要的财力和精力招募病人开展试验,以获取可以让监管部门接受的研究数据。塔夫茨大学的一项研究发现,只有8%的实验性抗癌药物最终得到了FDA的批准,而治疗其他疾病的新药的这一比例高达20%。事实上,FDA也明白存在的问题。为此,FDA在2004年大张旗鼓地宣布了一项名为“关键路径计划”(The Critical Path Initiative,CPI)的行动,要让临床试验变得更加有成效。但是,这项行动从一开始就没有得到多少资金的支撑,后来干脆杳无音讯。在FDA外部,学术机构和制药行业的科研人员提出通过创新思路对药物开展常规评价,他们抱怨FDA过于保守,在采纳新方法上裹足不前。

Kessler认为,FDA应该全面检讨自己在抗癌药物审批上的做法。上世纪80年代末期和90年代,FDA针对抗艾药物制定了快速审批程序,使得蛋白酶抑制剂和其他突破性抗艾药物纷纷走向市场,提高了病人获得救命药的几率。Kessler和其他人士希望对抗癌新药采取类似的促进办法,其中包括对人体试验进行重大改革。“比如用数学模型预测药物的安全性和有效性,设定的目标数月就可达到;又如制药公司依据目标人群对药物试验结果进行分解,等等。”这些建议是否能够通过将取决于最终的权威部门——FDA的肿瘤学药品办公室,该办公室由医学领域里最强势的人物之一Richard Pazdur负责。通常,当临床试验产生的结果模棱两可时,肿瘤学药品办公室是不会对药物放行的。

正常情况下细胞增殖与细胞凋亡之间保持着一种动态平衡。细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生 ,而GS-Rh2则充当平衡使者的角色.对肿瘤细胞增殖周期进行调控和诱导凋亡是GS-Rh2抗肿瘤机制中最基本、最有效的途径。

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  • 更新时间:2016-08-01
  • 创建者:会飞的猪
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