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CRISPR(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats)是生命进化历史上,细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器,简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌,利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务,细菌为了将病毒的外来入侵基因清除,进化出CRISPR系统,利用这个系统,细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除,这是细菌特有的免疫系统。微生物学家10年前就掌握了细菌拥有多种切除外来病毒基因的免疫功能,其中比较典型的模式是依靠一个复合物,该复合物能在一段RNA指导下,定向寻找目标DNA序列,然后将该序列进行切除。许多细菌免疫复合物都相对复杂,其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术,并先后对多种目标细胞DNA进行切除。这种技术被称为CRISPR/Cas9基因编辑系统,迅速成为生命科学最热门的技术。

中文名
基因编辑技术
外文名
CRISPR

1功能

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CRISPR是生物科学领域的游戏规则改变者,这种突破性的技术通过一种名叫Cas9的特殊编程的酶发现、切除并取代DNA的特定部分。这种技术的影响极其深远,从改变老鼠皮毛的颜色到设计不传播疟疾的蚊子和抗虫害作物,再到修正镰状细胞性贫血等各类遗传疾病等等。

自2012年以来,研究人员常用一种叫做CRISPR的强大“基因组编辑”技术对生物的DNA序列进行修剪、切断、替换或添加。最近,美国约翰·霍普金斯大学医学院的科学家证明,这一系统还能精确有效地改变人类的干细胞。研究人员指出,这一发现简化了对诱导多能干细胞(iPSCs)的修改和定制,有望更快在治疗上取得成果,开发出用于疾病研究和药物测试的模型系统。相关论文在线发表于最近的《分子治疗》上。

CRISPR来自微生物的免疫系统,这种工程编辑系统利用一种酶,能把一段作为引导工具的小RNA切入DNA,就能在此处切断或做其他改变。以往研究表明,通过这些介入,CRISPR能使基因组更有效地产生变化或突变,效率比TALEN(转录激活因子类感受器核酸酶)等其他基因编辑技术更高。但最近研究发现,虽然CRISPR有许多优点,在人类癌细胞系列中,它也可能产生大量“误伤目标”,尤其是对不希望改变的基因做修改。

2研究

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世界

2015年1月6日,为了研究这种副作用在人类其他细胞中是否也存在,研究小组用CRISPR和TALEN两种系统在人类的iPSCs中进行实验,让它们在iPSCs中切下已知的基因片段,或切掉后再换上其他的。

他们用JAK2、SERPINA1和AAVS1基因作为模型,JAK2基因变异会导致骨髓紊乱,真性红细胞增多症;SERPINA1基因变异会导致alpha1-抗胰蛋白酶缺乏,这是一种遗传性紊乱,会造成肺和肝脏疾病;而AAVS1最近发现是人类基因组中的“安全港”,可以插入外来基因。

通过比较发现,在这三个基因系统中,如果只是简单地切掉部分基因,CRISPR系统明显比TALEN更有效,产生的剪切是后者的100倍;而在做基因替代操作时,如替代JAK2和SERPINA1中的致病变异,CRISPR和TALEN的效率相当。

研究人员还指出,与人类癌细胞系研究不同的是,无论CRISPR还是TALEN,在人类iPSCs中同样都有着目标特异性,即只瞄准那些为它们设定的目标基因。他们还发现,CRISPR系统比TALEN更有优势:CRISPR可以设计成只瞄准病人体内含有变异的基因,而不影响健康基因,即只影响某个基因的一个副本。这些成果与以往的干细胞研究成果结合,使CRISPR成为一种有用的人类iPSCs基因剪辑工具,其偏离目标的风险更小。

约翰·霍普金斯大学医学院导师叶朝辉(音译)说,他们的研究详细说明了如何将CRISPR技术用于人类iPSCs,展现了该技术在这类细胞中的潜力。“干细胞技术正在迅速发展。我们认为,将iPSCs用于人类治疗的日子已经不远。”

中国

中国一直处在CRISPR研究的最前沿。2014年,南京大学的研究人员宣布成功创造出定向突变的基因工程猴,这是有记录以来首次在非人类灵长目动物身上成功使用此项技术。

2016年8月,四川大学华西医院肿瘤学家卢铀率领的一个中国科学家团队将开展全球首例对人体使用革命性基因编辑技术CRISPR的试验。

该团队计划于2016年8月开始在肺癌患者身上测试经过CRISPR技术编辑的细胞。这些研究人员计划招募一批转移性非小细胞肺癌患者,对他们来说,化疗和放疗等其他选择都已失败。他们将从患者血液中提取免疫细胞,利用CRISPR加入一个帮助免疫系统定向清除肿瘤的新基因序列,然后再把这些细胞注入患者的血液。

美国已经批准一个由技术大亨肖恩·帕克支持的研究团队开展CRISPR人类测试。如果四川大学的研究今年8月如期启动,那么它将超越美国成为世界首例CRISPR人类测试。

需要指出的是,四川大学开展的试验不编辑基因种系,其影响不会被遗传。

3影响

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CRISPR正在生物医学研究领域引起一场巨变。不像其他基因编辑手段,它使用起来廉价、迅速且简单,并因此席卷全球实验室。研究人员希望利用它调整人类基因以消除疾病,创造生命力更加顽强的植物,并且消灭病原体。

长久以来,生物学家一直在利用分子工具编辑基因组。他们因一种有望精确且高效地编辑基因、被称为锌指核酸酶的酶而兴奋不已。不过,需要花费5000多美元才能订购到的锌指并未被普遍采用,因为它们很难进行基因改造且花费颇高。CRISPR却大不相同:它依靠一种利用引导性RNA分子将其导向目标DNA、被称为Cas9的酶,然后编辑DNA以扰乱基因或插入想要的序列。通常,研究人员需要订购的只是RN******段,其他成分都是现成的。全部花费只有30美元。这使得该技术走向大众化,因此每个人都在使用它。这的确是一场巨大的革命。

CRISPR方法正快速超越锌指核酸酶和其他编辑工具。对一些研究人员来说,这意味着要放弃曾花费数年来完善的技术。研究人员传统上严重依赖诸如小鼠、果蝇等模式生物。CRISPR使在更多生物体中编辑基因成为可能。

4忧虑

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编辑人类基因的想法往往引发争议。英国禁止进行人体基因编辑。英国纳菲尔德生物伦理学协会副秘书长彼得·米尔斯向本报表达了对扮演上帝和“定制婴儿”的担忧。

一项对不能成活的人类胚胎开展的研究(在中国进行)因研究人员发现他们在临床环境下使用这种技术面临“严重障碍”而被叫停。

此外,在2015年3月,一个研究小组在《自然》杂志发表公开信,提出“严重担忧”编辑人类基因“种系”产生的道德和安全影响。

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参考资料

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标签: 科学

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  • 更新时间:2017-03-17
  • 创建者:jiangmingjun
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