GMP (药品生产质量管理规范)

GMP(Good Manufacture Practices,药品生产质量管理规范) 是保证药品依照质量标准稳定地生产并进行质量控制的体系,实施药品生产质量管理规范旨在降低药品生产过程中通过成品检验不可能去除的风险,这些风险主要包括:产品意外污染,危害人体健康或导致死亡;药物容器标签错误,使得病人可能拿到错药;活性成分不足或过量,导致治疗无效或副反应。药品生产质量管理规范涵盖生产的各个方面,从起始材料、厂房、设备到员工的培训和个人卫生。详细的书面操作细则对于可能影响成品质量的每个生产环节都是必要的。必须具有文件体系,证明在任何时间生产的制品,其每一步生产过程始终符合正确的操作细则。

1概念

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GMPGMP
    “GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写,中文的意思是“良好作业规范”,或是“优良制造标准”,是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准,要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求,形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境,及时发现生产过程中存在的问题,加以改善。简要的说,GMP要求食品生产企业应具备良好的生产设备,合理的生产过程,完善的质量管理和严格的检测系统,确保最终产品的质量(包括食品安全卫生)符合法规要求。

GMP所规定的内容,是食品加工和药品生产企业必须达到的最基本的条件。

2历史

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世界卫生组织上世纪60年代中开始组织制订药品药品生产质量管理规范,1974年联合国将药品生产质量管理规范分发给全体会员国,1975年11月提出了修订后的药品生产质量管理规范,并在世界卫生组织技术报告第569号中正式发布。

中国则从上世纪80年代开始推行。我国于1985年由中国医药工业公司下发了《药品生产管理规范》。中国药材公司于1986年11月颁布了《中成药生产管理规范》,作为我国中药行业的药品生产质量管理规范。

1988年,中国颁布了自己的药品药品生产质量管理规范,并于1992年作了第一次修订。

1998年8月19日国家药品监督管理局成立后,以第9号局长令形式发布了《GMP》(1998年修订),于1999年8月1日起正式施行并在2004年第一次在全国强制性推行药品生产质量管理规范。

3资料

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药品 GMP 认证申请书(一式四份);

《药品生产企业许可证》和《营业执照》复印件;

药品生产管理和质量管理自查情况(包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况);

药品生产企业组织机构图(注明各部门名称、相互关系、部门负责人);

药品生产企业负责人、部门负责人简历;依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表,并标明所在部门及岗位;高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表;

药品生产企业生产范围全部剂型和品种表;申请认证范围剂和品种表(注明常年生产品种),包括依据标准、药品批准文号;新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件;

药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图;

药品生产车间概况及工艺布局平面图(包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等,并标明人、物流向和空气洁净度等级);空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图;工艺设备平面布置图;

申请认证型或品种的工艺流程图,并注明主要过程控制点及控制项目;

药品生产企业(车间)的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况;检验仪器、仪表、衡器校验情况;

药品生产企业(车间)生产管理、质量管理文件目录。

4最新版本

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《GMP》(药品生产质量管理规范)的最新版本《GMP(2010年修订)》历经5年修订、两次公开征求意见,已经于2011年1月17日中华人民共和国卫生部令第79号发布,自2011年3月1日起实施。按照《中华人民共和国药品管理法》第九条规定,具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定。

5特点

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新版GMP条款内容更加具体、指导性和可操作性更强;在生产条件和管理制度方面的规定更加全面、具体,进一步从生产环节确保了药品质量的安全性、稳定性和均一性。

新版药品GMP的特点首先体现在强化了软件方面的要求。一是加强了药品生产质量管理体系建设,大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求,强化药品生产关键环节的控制和管理,以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容,进一步明确职责。如,新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定,增加了指导性和可操作性。

在硬件要求方面,新版GMP提高了部分生产条件的标准。一是调整了无菌制剂的洁净度要求。为确保无菌药品的质量安全,新版GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准,对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求;增加了在线监测的要求,特别对悬浮粒子,也就是生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测,对浮游菌、沉降菌(生产环境中的微生物)和表面微生物的监测都作出了详细的规定。

另外,增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求;对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都作出具体规定。

6对企业的影响

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自2011年3月1日起,新建药品生产企业、药品生产企业新建(改、扩建)车间应符合《GMP(2010年修订)》的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期,并依据产品风险程度,按类别分阶段达到新版药品药品生产质量管理规范的要求。2010年修订版药品生产质量管理规范偏重于生产企业软件设施的改善,包括一套完善、成熟的管理系统,以用于检测生产流程中出现的人为疏忽等漏洞,包括原材料、工艺流程、消毒、技术、配方制剂、库房和物流等环节。

参照欧盟标准制定的新版药品生产质量管理规范也被称作史上最严格的药品生产质量管理规范。此轮升级改造很有可能牵扯到全国大小药企13000余家。业内人士估计,一旦新版药品生产质量管理规范实施,预计药企平均需要投入500万元—1000万元,相当于一家药企1—2年的利润,而基础差些的投入或许更高达数千万至上亿,甚至数亿元。

虽然该政策对医药行业的长期发展来说是重大利好,但短期阵痛难免。新版药品生产质量管理规范将快速拉高制药行业门槛,行业集中步伐加快,不合规的小型药厂将直接停产,或由大型药企收购改造,预计在新版药品生产质量管理规范实施不久后甚至实施之前就会出现一大批被新版药品生产质量管理规范淘汰出局的药企。

据不完全统计显示,1998年版的药品生产质量管理规范规范,截至2005年3月有1112家医药企业死在这一门槛之外,全国共有3959家生产企业通过,但也为此付出了1500多亿元的门槛费。

国家药监局药品安全监管司相关负责人也曾在公开场合表示,预计新规范的实施将使全国至少500家经营乏力的中小企业关停,而其他企业要符合新规定仅硬件投入合计需要2000亿—3000亿元。而中国医药企业管理协会副会长于明德则表示,新版药品生产质量管理规范虽然给予中小企业3年的缓冲期,但上千家中小企业可能终将被淘汰。

有专家表示,从整体来看,新版药品生产质量管理规范主要冲击的是地方型中小企业,新药品生产质量管理规范反而为上市公司、龙头企业提供了并购和扩张机会。

7产生的背景

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目前,国内的药企70%—80%都是在5000万规模以下的小企业,医药行业“小、散、乱、差”,在资金投入上难以保证药品质量。“部分企业只看到眼前的利益,只想跟人家拼价钱,不断地降价,最后把质量都放弃了。”

麦肯锡的研究报告显示,目前中国仿制药价格只有全球市场仿制药价格的20%—30%。与国际市场相比,在我国仿制药品价格水平明显偏低,产业集中度极低,仿制品过度竞争,生产企业过多,造成同一药品之间质量价格差异奇大。比如部分仿制药品虽然出厂价和市场价都很低,但企业可能没有严格按规定工艺生产标准执行,或质量标准不高。

医药市场研究者李泊霆认为,发布新版药品生产质量管理规范背后其中一个重要原因就是近几年国内不断出现的药品质量风波。主管部门不得不尽快出手整顿市场,使得药品生产市场“不是任何人都能进来参与的派对和狂欢”。

中国的医药企业及其产品在国际上整体处于弱势,药品出去的少,药企出去的更少。一个重要的原因就是标准和工艺不被认可,包括《GMP》不被认可。中投顾问研究员郭凡礼直言,国内医药企业真正想要走出国门,和国际通用的标准接轨,那么必须实施新版药品生产质量管理规范规范为其保驾护航。

随着国内近4000家药企逐步过渡到新版药品生产质量管理规范规范认证,一直广为诟病的参差不齐的药品质量将有望得到明显转好。但也有业内人士表示,眼下国家发改委挥起的药品“降价大刀”正让不少药企深陷“保质还是保价”的两难境地。“国家的药品定价也应该调整为以质量为核心的价格政策,让无论是原研药生产企业还是仿制药生产企业在确保药品质量方面的努力能够得到政策的激励和认可。”

8认证

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根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令,《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(下称新版GMP)已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过,自2011年3月1日起施行。

中国新版GMP与98版相比从管理和技术要求上有相当大的进步。特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了很高的要求,新版GMP以欧盟GMP为基础,考虑到国内差距,以WHO2003版为底线。

新版GMP认证有两个时间节点:药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产,应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求;其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业(车间),在上述规定期限后不得继续生产药品。

9其他问题

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1、新版GMP与药品注册审批、药品召回、不良反应监测等方面的监管要求是如何有效衔接的?

新版GMP强调与药品注册、药品召回、药品不良反应监测等其他监管环节进行有效衔接。

药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版GMP在“生产管理”、“质量管理”、“委托生产与委托检验”等多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。

新版GMP还注意了与《药品召回管理办法》的衔接,规定企业应当制定召回操作规程,指定专人负责组织协调召回工作,督促企业按照《药品召回管理办法》的规定,上市后药品一旦出现质量问题或者药害事件,能在第一时间把所有问题药品召回,避免发生新的危害。

对药品不良反应监测,在1998年版GMP中就有相关条款,但规定很简单。在新版GMP中明确规定企业应建立药品不良反应报告和监测管理制度,主动收集不良反应,并设立专门机构、配备专职人员负责管理。这些规定和正在修订并即将颁布实施的《药品不良反应报告与监测管理办法》的要求是一致的。

2、实施新版GMP,对于促进行业结构调整和转变增长方式有哪些重大意义?

从产业长远健康发展角度看,实施新版GMP,有利于促进我国医药产业结构调整和增强我国药品生产企业的国际竞争能力,加快我国医药产品进入国际市场。

我国现有的原料药及制剂生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局,生产集中度较低,自主创新能力不足。实施新版GMP,是顺应国家战略新兴产业发展和转变经济发展方式的要求,有利于促进医药行业资源向优势企业集中,淘汰落后生产力;有利于调整医药经济结构,以促进产业升级。

实施药品GMP是提高药品质量安全的过程,也是促进我国药品生产企业逐步走向国际市场的过程。由于1998年修订的药品GMP标准与国际先进标准相比存在一定差异,在很大程度上影响了我国的医药产品进入国际市场。这次修订在技术要求方面与WHO药品GMP基本一致,全面实施后将有利于使出口药品生产企业普遍达到国际社会认可的标准,有利于培育具有国际竞争力的企业,加快我国医药产品进入国际市场。

下一步,国家局将加强与国际药品现场检查公约组织的合作,促进GMP认证国际互认。

3、实施新版GMP,企业应该如何有效规划技改资金投入?

新修订的药品GMP由于整体标准的提高,贯彻落实确实需要企业投入一定资金进行技术改造。例如:GMP软件的提高等需要相应的投入;为了提高员工素质,企业需要增加培训费用;为了加强软件管理,企业需要增加管理人员,会增加工资支出;无菌药品GMP硬件的提高,会增加企业制造成本等等。

对于技术改造投资问题,由于各企业基础不同,生产品种不同,投资也不一样。从各个细分领域看,硬件投资主要集中在无菌药品,尤其是冻干粉针剂没有最终灭菌环节,生产过程无菌保障水平必须提高。其他如口服制剂等不作无菌要求的产品基本不涉及硬件改造。

4、企业如何落实新版GMP?

药品生产企业是药品GMP的实施主体。为确保新修订药品GMP的实施,药品生产企业应当根据自身实际情况,结合产品结构调整和产业升级,制定实施工作计划,积极组织开展企业员工的学习和培训,在规定的时限内完成必要的软、硬件的提升和技术改造,按照新修订申报要求提前申请检查认证。

10法律原文

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第一章总则

第一条为规范药品生产质量管理,根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本规范。

第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

第三条本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

第四条企业应当严格执行本规范,坚持诚实守信,禁止任何虚假、欺骗行为。

第二章质量管理

第一节原则

第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标,将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中,确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标,不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。

第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备,为实现质量目标提供必要的条件。

第二节质量保证

第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统,同时建立完整的文件体系,以保证系统有效运行。

第九条质量保证系统应当确保:

第十条药品生产质量管理的基本要求:

第三节质量控制

第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等,确保物料或产品在放行前完成必要的检验,确认其质量符合要求。

第十二条质量控制的基本要求:

第四节质量风险管理

第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保证产品质量。

第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

第三章机构与人员

第一节原则

第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构,并有组织机构图。

企业应当设立独立的质量管理部门,履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。

第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动,负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。

第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质(含学历、培训和实践经验)的管理和操作人员,应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏,交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。

所有人员应当明确并理解自己的职责,熟悉与其职责相关的要求,并接受必要的培训,包括上岗前培训和继续培训。

第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的,其职责可委托给具有相当资质的指定人员。

第二节关键人员

第二十条关键人员应当为企业的全职人员,至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责,不受企业负责人和其他人员的干扰。

第二十一条企业负责人

企业负责人是药品质量的主要责任人,全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品,企业负责人应当负责提供必要的资源,合理计划、组织和协调,保证质量管理部门独立履行其职责。

第二十二条生产管理负责人

(一)资质:

生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中至少有一年的药品生产管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

(二)主要职责:

第二十三条质量管理负责人

(一)资质:

质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中至少一年的药品质量管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

(二)主要职责:

第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责:

第二十五条质量受权人

(一)资质:

质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量受权人应当具有必要的专业理论知识,并经过与产品放行有关的培训,方能独立履行其职责。

(二)主要职责:

第三节培训

第四章厂房与设施

第一节原则

第二节生产区

第四十六条为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:

第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统,使生产区有效通风,并有温度、湿度控制和空气净化过滤,保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置,企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

第四十九条洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便于有效清洁,必要时应当进行消毒。

第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位,应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

第五十一条排水设施应当大小适宜,并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水;不可避免时,明沟宜浅,以方便清洁和消毒。

第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

第五十三条产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应当有隔离措施。

第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。

第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开,其设计、建造应当符合国家有关规定,并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。

第五节辅助区

第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出,并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具,应当放置在专门的房间或工具柜中。

第五章设备

第一节原则

第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。

第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程,并保存相应的操作记录。

第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

第二节设计和安装

第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

第五节校准

第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准,所得出的数据准确、可靠。

第九十二条应当使用计量标准器具进行校准,且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号,确保记录的可追溯性。

第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识,标明其校准有效期。

第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的,应当按照操作规程定期进行校准和检查,确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。

第六节制药用水

第九十六条制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。

第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。

第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

第六章物料与产品

第一节原则

第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。

进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。

第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。

物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。

第一百零四条物料供应商的确定及变更应当进行质量评估,并经质量管理部门批准后方可采购。

第一百零五条物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求,对运输有特殊要求的,其运输条件应当予以确认。

第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,以确保与订单一致,并确认供应商已经质量管理部门批准。

物料的外包装应当有标签,并注明规定的信息。必要时,还应当进行清洁,发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题,应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。

每次接收均应当有记录,内容包括:

第一百零七条物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理,直至放行。

第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转,发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。

第一百零九条使用计算机化仓储管理的,应当有相应的操作规程,防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。

使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的,物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。

第二节原辅料

第一百一十条应当制定相应的操作规程,采取核对或检验等适当措施,确认每一包装内的原辅料正确无误。

第一百一十一条一次接收数个批次的物料,应当按批取样、检验、放行。

第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识,并至少标明下述内容:

(一)指定的物料名称和企业内部的物料代码;

(二)企业接收时设定的批号;

(三)物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样);

(四)有效期或复验期。

第一百一十三条

(一)产品名称和企业内部的产品代码;

(二)产品批号;

(三)数量或重量(如毛重、净重等);

(四)生产工序(必要时);

(五)产品质量状态(必要时,如待验、合格、不合格、已取样)。

第四节包装材料

第一百二十条与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。

第一百二十一条包装材料应当由专人按照操作规程发放,并采取措施避免混淆和差错,确保用于药品生产的包装材料正确无误。

第一百二十二条应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程,确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致,并建立专门的文档,保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。

第一百二十三条印刷包装材料的版本变更时,应当采取措施,确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。

第一百二十四条印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放,未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运,以防混淆。

第一百二十五条印刷包装材料应当由专人保管,并按照操作规程和需求量发放。

第一百二十六条每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料,均应当有识别标志,标明所用产品的名称和批号。

第一百二十七条过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。

第五节成品

第一百二十八条成品放行前应当待验贮存。

第一百二十九条成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。

第六节特殊管理的物料和产品

第一百三十条麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括药材)、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。

第七节其他

第一百三十一条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志,并在隔离区内妥善保存。

对退货进行回收处理的,回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。

退货处理的过程和结果应当有相应记录。

第七章确认与验证

第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。

第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录,并能以文件和记录证明达到以下预定的目标:

第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前,应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

第一百四十二条当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时,应当进行确认或验证。必要时,还应当经药品监督管理部门批准。

第一百四十三条清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后,应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证,确保其能够达到预期结果。

第一百四十五条企业应当制定验证总计划,以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定,确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案,并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。

第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施,并有记录。确认或验证工作完成后,应当写出报告,并经审核、批准。确认或验证的结果和结论(包括评价和建议)应当有记录并存档。

第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。

第八章文件管理

第一节原则

第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

第一百五十一条企业应当建立文件管理的操作规程,系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致,并有助于追溯每批产品的历史情况。

第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。

第一百五十四条文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

第一百五十五条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂,不能模棱两可。

第一百五十六条文件应当分类存放、条理分明,便于查阅。

第一百五十七条原版文件复制时,不得产生任何差错;复制的文件应当清晰可辨。

第一百五十八条文件应当定期审核、修订;文件修订后,应当按照规定管理,防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本,已撤销的或旧版文件除留档备查外,不得在工作现场出现。

第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录,以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写,内容真实,字迹清晰、易读,不易擦除。

第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓名和日期。

第一百六十一条记录应当保持清洁,不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要时,应当说明更改的理由。记录如需重新誊写,则原有记录不得销毁,应当作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十二条每批药品应当有批记录,包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理,至少保存至药品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。

使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后,应当由他人独立进行复核。

用电子方法保存的批记录,应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。

第二节质量标准

第一百六十四条物料和成品应当有经批准的现行质量标准;必要时,中间产品或待包装产品也应当有质量标准。

第一百六十五条物料的质量标准一般应当包括:

(一)物料的基本信息:

(二)取样、检验方法或相关操作规程编号;

(三)定性和定量的限度要求;

(四)贮存条件和注意事项;

(五)有效期或复验期。

第一百六十六条外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准;如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价,则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

第一百六十七条成品的质量标准应当包括:

(一)产品名称以及产品代码;

(二)对应的产品处方编号(如有);

(三)产品规格和包装形式;

(四)取样、检验方法或相关操作规程编号;

(五)定性和定量的限度要求;

(六)贮存条件和注意事项;

(七)有效期。

第三节工艺规程

第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程,不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。

第一百六十九条工艺规程不得任意更改。如需更改,应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。

第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括:

(一)生产处方:

1.产品名称和产品代码;

2.产品剂型、规格和批量;

3.所用原辅料清单(包括生产过程中使用,但不在成品中出现的物料),阐明每一物料的指定名称、代码和用量;如原辅料的用量需要折算时,还应当说明计算方法。

(二)生产操作要求:

1.对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等);

2.关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号;

3.详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等);

4.所有中间控制方法及标准;

5.预期的最终产量限度,必要时,还应当说明中间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限度;

6.待包装产品的贮存要求,包括容器、标签及特殊贮存条件;

7.需要说明的注意事项。

(三)包装操作要求:

第四节批生产记录

第一百七十一条每批产品均应当有相应的批生产记录,可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。

第一百七十三条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录,每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。

第一百七十四条在生产过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百七十五条批生产记录的内容应当包括:

第五节批包装记录

第一百七十六条每批产品或每批中部分产品的包装,都应当有批包装记录,以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

第一百七十七条批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。

第一百七十八条批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。

第一百七十九条在包装过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百八十条批包装记录的内容包括:

(十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码,以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

第六节操作规程和记录

第一百八十一条操作规程的内容应当包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期,标题、正文及变更历史。

第一百八十二条厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(或代码),并制定编制编号(或代码)的操作规程,确保编号(或代码)的唯一性。

第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程,其过程和结果应当有记录:

第九章生产管理

第一节原则

第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录,以确保药品达到规定的质量标准,并符合药品生产许可和注册批准的要求。

第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。

第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡,确保物料平衡符合设定的限度。如有差异,必须查明原因,确认无潜在质量风险后,方可按照正常产品处理。

第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

第一百八十九条在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

第一百九十条在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。

第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要,还应当标明生产工序。

第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了,标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外,还可采用不同的颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。

第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保连接正确无误。

第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。

第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。

第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。

第二节防止生产过程中的污染和交叉污染

第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:

第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

第三节生产操作

第一百九十九条生产开始前应当进行检查,确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。

生产操作前,还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识,确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测,并予以记录。

第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场,并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。

第四节包装操作

第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。

第二百零三条包装开始前应当进行检查,确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态,无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。

第二百零四条包装操作前,还应当检查所领用的包装材料正确无误,核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态,且与工艺规程相符。

第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线,应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。

第二百零六条有数条包装线同时进行包装时,应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁,避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。

第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时,应当按照相关的操作规程操作,避免发生混淆或贴错标签等差错。

第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息(如产品批号或有效期)均应当进行检查,确保其正确无误,并予以记录。如手工打印,应当增加检查频次。

第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签,应当采取专门措施,防止混淆。

第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查,确保其准确运行。检查应当有记录。

第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰,不易褪色和擦除。

第二百一十三条包装期间,产品的中间控制检查应当至少包括下述内容:

(一)包装外观;

(二)包装是否完整;

(三)产品和包装材料是否正确;

(四)打印信息是否正确;

(五)在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应当再返还,以防止产品混淆或污染。

第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的,必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。

第二百一十五条在物料平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显着差异时,应当进行调查,未得出结论前,成品不得放行。

第二百一十六条包装结束时,已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁,并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库,应当按照操作规程执行。

第十章质量控制与质量保证

第一节质量控制实验室管理

第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。

企业通常不得进行委托检验,确需委托检验的,应当按照第十一章中委托检验部分的规定,委托外部实验室进行检验,但应当在检验报告中予以说明。

第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验,可以管理同一企业的一个或多个实验室。

第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书,以及标准品或对照品等相关的标准物质。

第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则,并符合下列要求:

(一)质量控制实验室应当至少有下列详细文件:

1.质量标准;

2.取样操作规程和记录;

3.检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿);

4.检验报告或证书;

5.必要的环境监测操作规程、记录和报告;

6.必要的检验方法验证报告和记录;

7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。

(二)每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录,可追溯该批药品所有相关的质量检验情况;

(三)宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据);

(四)除与批记录相关的资料信息外,还应当保存其他原始资料或记录,以方便查阅。

第二百二十二条取样应当至少符合以下要求:

(一)质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查;

(二)应当按照经批准的操作规程取样,操作规程应当详细规定:

1.经授权的取样人;

2.取样方法;

3.所用器具;

4.样品量;

5.分样的方法;

6.存放样品容器的类型和状态;

7.取样后剩余部分及样品的处置和标识;

8.取样注意事项,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;

9.贮存条件;

10.取样器具的清洁方法和贮存要求。

(三)取样方法应当科学、合理,以保证样品的代表性;

(四)留样应当能够代表被取样批次的产品或物料,也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束);

(五)样品的容器应当贴有标签,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息;

(六)样品应当按照规定的贮存要求保存。

第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:

(一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验;

(二)符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证:

1.采用新的检验方法;

2.检验方法需变更的;

3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法;

4.法规规定的其他需要验证的检验方法。

(三)对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠;

(四)检验应当有书面操作规程,规定所用方法、仪器和设备,检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致;

(五)检验应当有可追溯的记录并应当复核,确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对;

(六)检验记录应当至少包括以下内容:

1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号,必要时注明供应商和生产商(如不同)的名称或来源;

2.依据的质量标准和检验操作规程;

3.检验所用的仪器或设备的型号和编号;

4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号;

5.检验所用动物的相关信息;

6.检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度;

7.检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编号;

8.检验日期;

9.检验人员的签名和日期;

10.检验、计算复核人员的签名和日期。

(七)所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),均应当按照经质量管理部门批准的方法进行,检验应当有记录;

(八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查;

(九)必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识,并应当保存使用的历史记录。

第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录。

第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

留样应当至少符合以下要求:

(一)应当按照操作规程对留样进行管理;

(二)留样应当能够代表被取样批次的物料或产品;

(三)成品的留样:

(四)物料的留样:

1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样;

2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要;

3.除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短;

4.物料的留样应当按照规定的条件贮存,必要时还应当适当包装密封。

第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求:

第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求:

(一)标准品或对照品应当按照规定贮存和使用;

(二)标准品或对照品应当有适当的标识,内容至少包括名称、批号、制备日期(如有)、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件;

(三)企业如需自制工作标准品或对照品,应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。

第二节物料和产品放行

第二百二十八条应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并有相应的记录。

第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求:

(一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果;

(二)物料的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;

(三)物料应当由指定人员签名批准放行。

第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求:

(一)在批准放行前,应当对每批药品进行质量评价,保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求,并确认以下各项内容:

第二百三十二条持续稳定性考察主要针对市售包装药品,但也需兼顾待包装产品。例如,当待包装产品在完成包装前,或从生产厂运输到包装厂,还需要长期贮存时,应当在相应的环境条件下,评估其对包装后产品稳定性的影响。此外,还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。

第二百三十三条持续稳定性考察应当有考察方案,结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备(尤其是稳定性试验设备或设施)应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期,考察方案应当至少包括以下内容:

(一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数;

(二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;

(三)检验方法依据;

(四)合格标准;

(五)容器密封系统的描述;

(六)试验间隔时间(测试时间点);

(七)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件);

(八)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。

第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据,以供趋势分析。通常情况下,每种规格、每种内包装形式的药品,至少每年应当考察一个批次,除非当年没有生产。

第二百三十六条某些情况下,持续稳定性考察中应当额外增加批次数,如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外,重新加工、返工或回收的批次,也应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。

第五节偏差处理

第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程,防止偏差的产生。

第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施,并有相应的记录。

第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差),对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响,必要时,应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录,并立即报告主管人员及质量管理部门,应当有清楚的说明,重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查,并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类,保存偏差调查、处理的文件和记录。

第六节纠正措施和预防措施

第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统,对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解,改进产品和工艺。

第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程,内容至少包括:

第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录,并由质量管理部门保存。

第七节供应商的评估和批准

第二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估,会同有关部门对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行现场质量审计,并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。

主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。

企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。

第二百五十六条应当建立物料供应商评估和批准的操作规程,明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。

如质量评估需采用现场质量审计方式的,还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。

第二百五十七条质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计,分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识,具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。

第二百五十八条现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性,核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查,以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。

第二百五十九条必要时,应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产,并对试生产的药品进行稳定性考察。

第二百六十条质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的,还应当包括现场质量审计报告,以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。

第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由,并及时、有效地完成整改。

第二百六十八条药品委托生产时,委托方和受托方之间应当有书面的技术协议,规定产品质量回顾分析中各方的责任,确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。

第九节投诉与不良反应报告

第二百六十九条应当建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理。

第二百七十条应当主动收集药品不良反应,对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理,及时采取措施控制可能存在的风险,并按照要求向药品监督管理部门报告。

第二百七十一条应当建立操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的程序,并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施,包括考虑是否有必要从市场召回药品。

第二百七十二条应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理,所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。

第二百七十三条所有投诉都应当登记与审核,与产品质量缺陷有关的投诉,应当详细记录投诉的各个细节,并进行调查。

第二百七十四条发现或怀疑某批药品存在缺陷,应当考虑检查其他批次的药品,查明其是否受到影响。

第二百七十五条投诉调查和处理应当有记录,并注明所查相关批次产品的信息。

第二百七十六条应当定期回顾分析投诉记录,以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题,并采取相应措施。

第二百七十七条企业出现生产失误、药品变质或其他重大质量问题,应当及时采取相应措施,必要时还应当向当地药品监督管理部门报告。

第十一章委托生产与委托检验

第一节原则

第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性,委托方和受托方必须签订书面合同,明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。

第二百七十九条委托生产或委托检验的所有活动,包括在技术或其他方面拟采取的任何变更,均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。

第二节委托方

第二百八十条委托方应当对受托方进行评估,对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核,确认其具有完成受托工作的能力,并能保证符合本规范的要求。

第二百九十二条委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。

第十二章产品发运与召回

第一节原则

第二百九十三条企业应当建立产品召回系统,必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。

第三百零五条应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。

第十三章自检

第一节原则

第三百零六条质量管理部门应当定期组织对企业进行自检,监控本规范的实施情况,评估企业是否符合本规范要求,并提出必要的纠正和预防措施。

第二节自检

第三百零七条自检应当有计划,对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。

第三百零八条应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检,也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。

第三百零九条自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告,内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。

11认证要求

编辑本段 回目录

1.已有效地实施了符合所申请技术范围的GMP要求的质量管理体系。正式评估应在客户的地点进行;

2.已完成一轮完整的内部审核;

3.已任命一名“管理或指定代表”,负责照看现场的审核员的安全,并让其查阅所有相关文件,以查明对具体零售商需遵循的要求的合规水平;

4.已做好相应安排,保证评估团队能够了解组织机构的所有部分、分包商机构、相关文件,以及与所申请的评估范围相关的人员;

5.已对关键绩效目标和目的进行监控、测评和审核;

6.遵守适用的法律法规;

7.对流程保持运营控制;

8.就足以确保最终产品验收和发放的相关行业标准和/或监管规定,保持具有统计有效性的抽检规范和程序;

9.维持了涉及适当管理责任和审批流程的政策;

10.已规定管理体系各部分之间的关系:政策、绩效目标和目的、适用的法律要求、人员的责任和能力、运营、程序、绩效数据、内部审核结果以及结论;

11.确保已至少生产和完全发放申请的范围中包括的所有产品的三个商业批次;

12.确保申请的认证范围中包括的产品或代表产品将在审核时生产。未能确保申请的认证范围中包括的产品或代表产品在审核时生产将导致审核中止,费用由客户承担。

在开始正式评估之前,审核团队将与组织的管理层会面,召开首次会议。这是现场评估流程的第一阶段。在开始任何现场认证评估活动之前,审核员将在审核日期之前14个日历日提供审核版的审核时间表或日程表。

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  • 更新时间:2017-05-31
  • 创建者:_'Wall.e、
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